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Am Beginn dieses zweiten Streckenabschnitts der A 45 steht die Überquerung des windungsreichen Tales der Sieg. Die Brücke über diesen tief eingeschnittenen Nebenfluss des Rheins ist 1000 m lang und 100 m hoch. Über den Bergrücken Kalte Eiche bei km 123 verläuft die Landesgrenze zwischen Nordrhein-Westfalen und Hessen. Dem Tal der Dill folgend, erreicht die Autobahn über Dillenburg und Herborn die Industriestadt Wetzlar und die Lahn. Jenseits des Gambacher Kreuzes durchmisst die hier erst vor wenigen Jahren freigegebene Teilstrecke in ganzer Länge die Wetterau, ein welliges, fruchtbares Bauernland, das sich bis zum Kinzigtal bei Hanau hinzieht. Am Seligenstädter Kreuz fließt die A 45 nach 257 km in die Ostwest-Achse Frankfurt-Nürnberg.

Ausfahrt Siegen: Siegen, in reizvoller Lage und mit waldreicher Umgebung, besitzt einen hübschen alten Stadtkern. Fachwerkfassaden und schiefergraue Giebel dominieren. Das Obere Schloss war Stammsitz des Hauses Nassau, aus dem das Königshaus der Niederlande hervorging. Blau und orange sind auch die Stadtfarben von Siegen. Das Schloss beherbergt heute das Siegerlandmuseum. In der Rubensgalerie hängen 8 Gemälde des flämischen Malers Peter Paul Rubens, der im Jahre 1577 hier geboren wurde. Sehenswert ist auch die Ahnengalerie der Fürsten von Nassau- Oranien.

Ausfahrt Dillenburg: Auch Dillenburg, ein Städtchen mit hübschen Fachwerkhäusern, ist stolz auf seine Beziehungen zu den Niederlanden: Auf der Dillenburg wurde 1533 Wilhelm von Oranien geboren, der Befreier der Niederlande von spanischer Herrschaft. Und falls Sie hier rasten: Im Wilhelmsturm auf dem Schlossberg befindet sich das Nassau-Oranische Museum.

Ausfahrt Wetzlarer Kreuz: Wer es mit Goethe hält, sollte sich einen Besuch im Lottehaus zu Wetzlar, Lottestraße 8-10, nicht entgehen lassen. Zahlreiche Dokumente erinnern an den Dichterfürsten, seine Zeit in Wetzlar und an die unglückliche Liebe zu Charlotte Buff, die hier wohnte und die er in seinem Briefroman „Die Leiden des jungen Werther“ unsterblich machte.

Ausfahrt Münzenberg: Das Wahrzeichen der Wetterau ist unübersehbar: Die Burgruine Münzenberg auf ihrem Basaltkegel ist der rechte Ort, sich autobahnnah ein wenig die Füße zu vertreten. Diese zweitürmige, hochmittelalterliche Burganlage aus der Barbarossazeit ist noch als Ruine ein Beweis staufischer Baukunst. Der Ort Münzenberg schmiegt sich mit vielen alten Fachwerkhäusern malerisch an den Burgberg an.